微侃医林 163：抗痴呆药介绍

抗Alzheimer 药有三大类： 1 胆碱酯酶抑制剂。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受体阻断剂 [N-methyl-D-aspartate (NMDA)receptor antagonist]。 3 清除淀粉样蛋白的单克隆抗体。

1 胆碱酯酶抑制剂。 这类药有几个：donepezil、galantamine 和rivastigmine。

胆碱酯酶抑制剂的作用机理：乙酰胆碱是中枢和外周神经的神经递质。老年痴呆病人也许乙酰胆碱减少。抑制胆碱酯酶，从而抑制乙酰胆碱的分解，可以增加脑内的乙酰胆碱，起到抗痴呆作用。

胆碱酯酶抑制剂不是什么新东西。有机磷农药就是胆碱酯酶抑制剂。有机磷农药中毒，导致副交感亢进。另外，治疗重症肌无力的Physostigmine，也是胆碱酯酶抑制剂。

胆碱酯酶抑制剂可以抗痴呆，我很怀疑。乙酰胆碱是神经递质没有疑问，但是乙酰胆碱的功能广泛，不仅仅是影响智力。或者说影响智力只是乙酰胆碱的一小部分作用。乙酰胆碱抑制剂治疗痴呆，剂量过大，副作用太多。甚至导致死亡，就像有机磷农药中毒一样。剂量小，究竟有多大作用? 此外，胆碱酯酶抑制剂必须进入中枢神经，而且在中枢神经的浓度应该大于在外周的浓度，否则不良反应大于治疗作用。

最常用的胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐(Donepezil，商品名Aricept )。只侃这个药，作为代表。

Efficacy of Donepezil in Early-Stage Alzheimer Disease. A Randomized Placebo-Controlled Trial
Ben Seltzer et al.
Arch Neurol. 2004;61(12):1852-1856. doi:10.1001/archneur.61.12.1852

这个研究里测量智力的工具叫ADAS-COG score。总分是70分。分数越高，智力越低。用药两年，安慰剂分数增加了 0.5，智力下降了0.5/70, 0.7%；多奈哌齐（Donepzil） 让分数降低了1.5分，智力提高了1.5/70=2%。与安慰剂比较，分数减少了2分，智力高了2/70=2.8%。2.8%的差距不算太多，但是能够让智力提高，应该是不错的。（把ADAS-COG与智力等同，过于简单化，只是给读者一个量的概念。）

Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment
Ronald C. Petersen, et al.
N Engl J Med 2005;352:2379-2388. DOI: 10.1056/NEJMoa050151
VOL. 352 NO. 23
用药后6-24个月，多奈哌齐（Donepezil）组发展为痴呆的病人，少于安慰剂组。但是到了36个月，和对照没有差别。多奈哌齐（Donepezil）就是在最初2年延缓一下痴呆的发展而已。到了3年，再也没有什么作用。

NEJM 这篇文章特别是这张图，发表以后经常被制药公司送给医生，作为多奈哌齐（Donepzil）有效的证明。但是这张图给我的印象就是多奈哌齐（Donepzil）没有什么用，也许对我起了反推销作用。

2 N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂

N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂 的作用机理是什么？谷氨酸是神经介质之一，使神经细胞激动。N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂抑制谷氨酸的一个受体。抑制谷氨酸的激动作用，可以避免神经细胞过度劳累，累死, 因此可以抗痴呆。

这个作用机理，在我看来也很奇怪。第一类药物，胆碱酯酶抑制剂可以抗痴呆，因为这类药延长神经介质乙酰胆碱的作用时间。第二类药物抗痴呆，因为这类药可以对抗激动性神经介质的作用。增加可以抗痴呆，减少也可以抗痴呆 ？

这类药只有一个，美金刚（Memantine）。 看看美金刚（MEMANTINE）的临床研究。

Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline.
Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D, Levine M, Booker L, Oremus M
Ann Intern Med. 2008;148(5):379.

这是一篇综述（meta-analysis），作者收集了96篇认为够格的文章，包括了56个临床研究，研究胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂的疗效。

美金刚 （Memantine）的疗效：对于Alzheimer 痴呆，不同的智力测量工具，美金刚 （Memantine）的作用与安慰剂比，差别有显著性。对于血管性痴呆，4个智力测量工具，只有一个（ADAS-COG 分数）差别有显著性。如果只看ADAS-COG 分数。美金刚 （Memantine）可以使分数减少2.21。与对照相比，分数少了4分多。服美金刚 （Memantine）的病人，智力比对照高4/70=5%。比多奈哌齐（Donepzil）效果还好。不过，这是针对血管性痴呆。此外，如果两个药没有在同一个临床试验中比较，无法确定优劣。

同一篇文章/综述，除了Memantine, 还总结了几个胆碱酯酶抑制剂的作用。

作者的结论是：Treatment of dementia with cholinesterase inhibitors and memantine can result in statistically significant but clinically marginal improvement in measures of cognition and global assessment of dementia. 这两类药物治疗痴呆，统计有显著性，但是临床只有一点边缘性的改善。

哪怕只有一点擦边的作用，多奈哌齐（Donepezil）是治疗老年痴呆用的最多的药，其次是美金刚 （Memantine）。不少时候两个药一起上。有比没有好，病人特别是家属感到在治疗，医生感到作了什么。我遇到老年痴呆病人，也经常开多奈哌齐（Donepzil），虽然我认为这个药物没有什么用。

3 单克隆抗体

前面两类药，效果不怎么好，因为没有直接针对Alzheimer 发病机理。Alzheimer 发病机理是脑内淀粉样蛋白沉淀。清除脑内淀粉样蛋白的药物，是不是效果更好？

第一个清除淀粉样蛋白的药物是阿杜卡奴单抗（Aducanumab）。 2021年6月，Biogen公司申报。FDA的专家顾问小组，以10人反对，1人不确定，反对批准这个药物。理由是脑内淀粉样蛋白沉淀减少是替代指标，不能代替临床结果。没有临床证据证明这个药的有效性。此外，该药不良反应严重。但是同年7月7日，FDA通过快速通道批准。批准的根据是阿杜卡奴单抗（Aducanumab）可以减少脑内脑内淀粉样β蛋白斑块。申报材料还包括两个III 期临床试验结果，一个阳性一个阴性。

FDA的 批准，掀起一阵声浪。顾问小组有3人辞职，媒体也报道很多。还没有正儿八经上市，名声就臭了。 今年1月底， Biogen 宣布不再生产和出售Aducanumab，说要把资源集中到另一个抗Alzheimer 药。 药物都上市了，还需要什么资源？ 估计主要原因是顾问委员会反对带来的负面影响太大，赚不了钱。

后来Biogen 又出了一个药伦卡奈单抗（Lecanemab），商品名 Leqembi）。2023年1月6日，FDA 也快速通道批准。理由相同，MRI证明伦卡奈单抗（Lecanemab）可以清除脑内淀粉样蛋白，。

为什么FDA那么匆匆忙忙要批准这两个药？我想： 原因之一，是市场上没有有效的抗痴呆药。Memantine 于2003年批准，Donepezil 于2006年 批准。2006到2021，有15年没有新的抗痴呆药上市。FDA 着急，想上几个新的抗痴呆药。可惜急也没用。

2023年7月6日，伦卡奈单抗（Lecanemab）通过常规渠道批准，因为这个药有了临床研究证明，而不是只有MRI结果。FDA 的批准公文说： 伦卡奈单抗（Lecanemab）与对照比较，改善脑功能27%。27%，这是了不起的效果。

查了一下研究文章，特别是这个27% 的来历。Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023;388:9-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

总共1795个病人，分成药物和安慰剂组。这些研究只和安慰剂对照，不和现有的抗痴呆药对照。这是聪明的举动。和现有的药物比较，有可能自己断自己的财路。

结果怎么样？测量智力的工具是CDR-SB分数，0-18分，分数越高痴呆越严重。用药18个月，伦卡奈单抗（Lecanemab）组的分数增加了1.21，对照组增加了1.66。相对值，伦卡奈单抗（Lecanemab）的分数，比对照少了27%。这是改善脑功能27%的来路。 绝对值，伦卡奈单抗（Lecanemab）的分数，比对照组少了0.45分。0.45/18=2.5%, 痴呆程度减少了2.5%。作用也就是擦边而已，和多奈哌齐（Donepezil）及美金刚 （MEMANTINE）半斤八两。

此外，这篇文章的作者，几乎每个都和制药公司有财政联系。即使有财政联系，即使制药公司可能隐瞒原始资料，即使NEJM 没有查证，结果仍然如此而已。

以uptodate 列出的最低价钱计算。 伦卡奈单抗（Lecanemab）按每两周每公斤体重10 mg，体重70公斤计算，一年$7800；多奈哌齐（Donepezil）以每天10 mg 计算，专利药（Brand name）一年$7,300。仿制药一年 $65.7; 美金刚 （Memantine）以每天20 mg 计算，一年$434。价钱相差这么大，疗效彼此半斤八两。

总结：抗痴呆药有三类： 1 胆碱酯酶抑制剂。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂。 3 清楚脑内淀粉样蛋白的单克隆抗体。这些药，只有一点点效。我见到的老年痴呆病人，几乎个个都在服前两类药物。这些病人，痴呆还是痴呆。 这些药，我认为不用也罢。特别是80-90岁的大爷大娘，或者昂贵的单克隆抗体。