微侃医林 158：胰岛素后浪推前浪—恶心（IV）

2018年，美国有2690万糖尿病。其中740万在用胰岛素， 超过1/4，比我想象的比例少。 这里的糖尿病人，至少3/4 都在用胰岛素。美国过度治疗（overtreatment)成灾，这里是重灾区。

作者Dr. John Abramson讲了一个病人的故事。Alec Raeshawn Smith， 25 岁时诊断为一型糖尿病。他母亲有工作，保险把他也包了。他用的是胰岛素衍生物，第三代胰岛素，最贵的胰岛素。保险公司出大头，他自己每个月出200-300 美金。Alec在一家餐馆工作。工作努力，成了manager, 工资一年$35,000。到了27岁，他母亲的保险不能再保他。根据法律，27岁以后，父母的保险不能再保子女。餐馆不付雇员保险，因为规模太小。自费一个月$1300，差不多是他工资的一半。他出不起，于是就限制自己使用胰岛素。一天，他女朋友发现他死在家中。死后调查，认为死因是糖尿病酮症酸中毒，因为体内没有足够的胰岛素。

Dr. John Abramson 认为，直接原因是糖尿病酮症酸中毒，但真正的原因是制药公司误导医生使用新一代胰岛素（胰岛素类似物长效和速效胰岛素），同时使劲抬价。让Alec 这样的病人买不起，27岁就死亡。

胰岛素发现100 年，经历了3个阶段、三类胰岛素。最初是从猪胰腺提取的胰岛素 （1923年到80年代），第二代是重组基因，大肠杆菌产生的人胰岛素 （1982年到现在），第三代是胰岛素衍生物（insulin analog 1996 到现在）。每更新一代，胰岛素价钱就上涨几倍十几倍。但是新一代胰岛素是不是就比老的胰岛素好？或者值不值那么高的价钱？ 作者Dr. John Abramson不这么认为。

1550 BC，埃及的纸莎草纸就记载了多尿现象。又过了1500 多年，一个希腊医生把这个病命名为Diabetes, 意思是虹吸管, 吸水排水排尿。1922年1月11日，多伦多一个12 岁小孩 Leonard Thompson 住院。他两年前诊断为糖尿病。这一天，医生给他注射了狗胰腺提取物，他的血糖下降了25%。12天后，开始每天注射胰腺提取物。他的病情好转出院。Leonard 25 岁死于肺炎，很可能是死于糖尿病并发症。

1923年一月， 3个发现胰腺提取物的科学家，每个人一块钱，把专利卖给多伦多大学。当年年底，两个公司，Eli Lilly 和一个丹麦制药公司（后来叫Novo Nordisk）开始从猪胰腺提取物大量生产胰岛素。以后不断改良纯度。

猪胰岛素用了60多年。1978年，Genentech and City of Hope National Medical Center 的科学家，重组人胰岛素DNA，插入大肠杆菌基因，开始生产与人胰岛素完全相同的胰岛素。Genentech 把专利卖给Eli Lilly。 1982年， FDA 批准了Humulin R 和Humulin N ((neutral protamine Hagedorn,” or NPH, 意思是Hagedorn 开发的中性胰岛素)。胰岛素R 是常规胰岛素，起效比较快。 NPH是中速胰岛素，作用持续12个小时左右。

Eli Lilly打广告推销，宣称基因重组人胰岛素比猪牛提取物纯，更少免疫反应。我也相信这种说法。人的胰岛素应该比猪胰岛素效果更好，免疫反应更少。但是Dr. John Abramson怀疑这些声称。退一步说，如果一个病人已经在用猪胰岛素，没必要马上从转到人胰岛素，除非病人对动物胰岛素发生不良反应。不过，或者是制药公司广告攻势威力无比，或者是大家都相信人胰岛素更好。一夜之间，胰岛素从猪牛胰腺提取物换到人胰岛素。药价也上涨，作者没有说涨了多少。

2003年，Cochrane review比较胰岛素提取物和人胰岛素，没有临床差别。Cochrane review 是一个非盈利组织，干的事情就是搜索文献，评价现有治疗及药物的疗效。结论说：引入人胰岛素的故事可能重演，大规模推销新的药物和技术，但是这些创新并没有足够的证据证明其优势和安全性。

事后诸葛亮，故事真的重演。人胰岛素上市20-30年后，几乎又被第三代胰岛素/胰岛素衍生物取代。胰岛素衍生物是改变人胰岛素DNA，产出的胰岛素与人胰岛素氨基酸有所不同，胰岛素衍生物的吸收、分布、代谢和排泄因此改变。使起效速度，作用时间与人胰岛素不同。胰岛素衍生物包括速效和长效胰岛素。

1996年， FDA 批准了第一个速效胰岛素Insulin Lispro (商品名Humalog) ，与人胰岛素相差一个氨基酸。以后又批准了Insulin Aspart (商品名Novolog)和Insulin Glulisine (商品名Apidra)。3个速效胰岛素分别由3个制药公司（Eli Lilly，Novo Nordisk和 Sanofi）开发。
2000年， 第一个长效胰岛素获批准：Insulin Glargine (商品名Lantus) 。 5年后批准了第二个：Insulin Detemir (商品名Levemir) 。

制药公司漫天要价，年年涨价。1996年，一小瓶Humalog价钱$21。2012-2018, 价格每年上升18%。2017年，一小瓶Humalog 价钱$330，同年加拿大是$38。20年涨了15倍。2019，减价的胰岛，素类似物，糖尿病人一年的花费平均$5224。如果用人胰岛素，一年花费是$468。

在美国，制药公司有本事要天价。世界上只有三个公司制造胰岛素： Sanofi, Novo Nordisk 和Eli Lilly。独占市场，也许他们有讨价还价的本钱。但是，美国政府讨价还价的本钱应该更大，虽然有众多保险公司，这些保险公司都没有山姆大叔大。遗憾的是，2003年通过的Medicare处方药改进和现代化法案 (Medicare Prescription Drug, Improvement, and Modernization Act of 2003 ),明文禁止Medicare Part D和制药公司讨价还价。因为这条荒唐的法律，同样的药物， MediCare比退伍军人事务局（Department of Veterans Affairs）多出80%的钱。众议员Billy Tauzin起草和推动这项法案通过。法案通过不久，他从国会退休，成为美国制药研究和制造商协会的负责人，这是制药工业院外集团，年薪200万美元。这也罢了。2010年，Obamacare也禁止衡量价钱和疗效比。

钱多，人傻，敲你没商量。

群友1：肠杆菌生产重组胰岛素成本很低的，应该很便宜才对。我做过类似的工作，知道其成本很低的。
清医： 谢谢。照这么说，人胰岛素的造价不会比猪胰岛素高多少，胰岛素衍生物造价不比人胰岛素高多少。

作者Dr. John Abramson问了一个问题：为什么医生老是给一型糖尿病人开他们付不起的胰岛素衍生物？我也问一个问题，为什么这么多糖尿病人在用胰岛素？答案很简单，制药公司有本事操纵山姆大叔，美国医学协会包括内分泌糖尿病协会，降低用胰岛素的门槛，把糖尿病治疗目标HbA1c降低；推荐胰岛素衍生物。

1997年，美国卫生部、美国国家质量保证委员会和美国糖尿病协会，发起糖尿病改善工程，制定了第一个糖尿病标准。糖化血红蛋白(HbA1C)超过9.5%，表示控制差。糖化血红蛋白要低于多少，才是控制好？糖尿病改善工程没有说，因为没有证据。但是可以理解为，HbA1c 低于9.5%，就可以接受。对于制药公司来说，这个门槛太高,必须降低。

1. 2002 年，胰岛素公司Aventis (很快被Sanofi 收购) 发起瞄准-相信-达标运动 （Aim-Believe-Achieve campaign），呼吁把HbA1C 标准从<9.5%降低<7。
2. 2003年又来了一个新的运动——通向卓越的桥梁（Bridges to Excellence BTE) 运动，由美国糖尿病协会（ADA）和国家质量保证委员会（NCQA ）发起，制造胰岛素的公司资助。如果病人HbA1c低于或等于7%， 医生一年一个病人就奖励80美金。这种达标就奖励钱的露骨运动，在美国倒是少见。
3. 2006 年, 国家质量保证委员（NCQA）推荐所有二型糖尿病人，HbA1c都应该低于7%。两个长期研究糖尿病质量标准的医生，Dr. David Aron和Dr. Leonard Pogach在JAMA发表文章说：制药公司在国家质量保证委员会（NCQA ）降低糖尿病标准的过程中，起了明显的作用。制药公司实际上是公开资助这个委员会。
4. 也有不买账的。2006年，另一个协会—国家糖尿病质量改善联盟（the National Diabetes Quality Improvement Alliance） ，拒绝HbA1C

不但降低门槛，还得用胰岛素衍生物：
1. 2003年，JAMA 一篇综述推荐，一型和二型糖尿病，都应该用胰岛素衍生物。
2. 2003年，NEJM 一篇综述，推荐治疗目标，HbA1c低于7%。同时推荐胰岛素衍生物，说胰岛素衍生物可以更好地控制血糖，减少低血糖发生率。两篇文章的一个作者，从三个胰岛素制药公司收取咨询费，被授予荣誉称号。
3. 美国临床内分泌学会 (American Association of Clinical Endocrinologists AACE) 和美国糖尿病协会 (American Diabetes Association ADA) 推荐一型糖尿病人，大部分都用胰岛素类似物。
4. 对于二型糖尿病，美国临床内分泌学会 (American Association of Clinical Endocrinologists AACE)和和美国糖尿病协会 (American Diabetes Association ADA)，也推荐胰岛素衍生物。

接二连三的证据出来，不支持降低HbA1c门槛和使用胰岛素衍生物。
1. 2006-2008有3个Cochrane Reviews，比较胰岛素类似物和人胰岛素，结论是：
a. 一型糖尿病：胰岛素类似物控制血糖稍微好一点，临床上可以忽略不计。胰岛素类似物可以减少需要住院的严重低血糖，一个病人5年减少一次。
b. 二型糖尿病。两类几乎相同。
2. 2008年，NEJM 发表一个大型研究：ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)。 研究严格控制血糖的利弊。计划研究5.6年，3.5年提前结束，因为严格控制血糖的害处已经很明显。严格控制组，死亡率增加22%，严重低血糖是10.5%，对照3.5%。
3. 到2018年， 出来了5个随机临床试验结果： 严格控制血糖，HbA1C<7%，并没有减少死亡率，心肌梗塞、中风、失明、透析和糖尿病神经痛发生率。不良反应包括低血糖甚至死亡增加。

上述研究结果是否阻止了制药公司的推销攻势？ACCORD研究结果发表后，国家质量保证委员会（NCQA）赶快暂停HbA1C<7% 的建议。2009年修改为，推荐60%的二型糖尿病人，糖化血红蛋白（Hb A1C ）<8%。不过，NCAQ并不具有代表性。直到2019年， 美国所有有关的医学协会，仍然推荐二型糖尿病HbA1c<7%。 只有一个例外： 美国医师协会(American College of Physicians)，推荐HbA1c在7-8%之间。直到2018年，美国糖尿病协会（ ADA ）还在推荐对二型糖尿病用胰岛素类似物。2020年，美国糖尿病协会（ADA）终于改了一点口，说：虽然胰岛素类似物有所优越，但是价钱让人望而生畏。有其它治疗可以选择。ADA 2024的指南，把二型糖尿病使用胰岛素的门槛提高到HbA1C超过10%。2010年，美国二型糖尿病人所用胰岛素，90%都是胰岛素衍生物。一型就更不用说了。至少在我这个地方，现在仍然如此。

大概是2012年，我去参加这个省每年一次的家庭医生继续教育会。这种会都是制药公司资助的。医生参加会议2-3天，包吃不包住。我到那地方去办什么事，顺便跑到这个会场，想听听有什么新东西。刚好碰到两个医生在讲如何治疗糖尿病。两个医生都强调，要控制血糖，要把糖化血红蛋白降低到7% 以下，这样才能预防并发症。没有一个人谈到上面所说的ACCORD 研究，严格控制血糖有害无益。

这种所谓继续医学教育会，成了推销会。吃几盘色拉，三明治，汉堡，饼干，可口可乐。胰岛素销量就上去了。小本钱，大收益。美国加拿大对制药公司给医生的饭钱，都有限制。吃饭钱多钱少实际上并不重要，一边吃，一边听那些讲座，很容易被洗脑。大部分医生，讲什么就信什么。不可能不信，讲的人多少都算是权威。

不过，加拿大这个省卫生局，没有批准把胰岛素衍生物用于二型糖尿病的治疗。到了美国到了这个地方，发现只要是糖尿病，不管一型二型，不管糖化血红蛋白高低，都上胰岛素衍生物。长效胰岛素，每天注射一到两次。 速效胰岛素，一天三次。 另外还根据餐前血糖高低，补充注射速效胰岛素，这叫Sliding Scale。一天至少注射4-5次，太复杂。特别是Sliding Scale, 许多老年病人，文化低的病人很难掌握，无法照医嘱注射胰岛素，无法控制糖尿病。

一型糖尿病都开胰岛素衍生物已经够糟糕了，二型糖尿病也开胰岛素衍生物就更糟。二型糖尿病如群友2所说，发病机理是机体对胰岛素不敏感。因为机体对胰岛素不敏感，胰腺的反应就是增加胰岛素分泌。到后来，无法满足机体对胰岛素的要求，于是血糖升高。二型糖尿病，往往是已经发作几年后才诊断出来。二型糖尿病的治疗： 1 首先是改善生活方式：锻炼身体、控制饮食和减肥。 2 药物治疗首选二甲双胍，因为二甲双胍增加机体对胰岛素的敏感性。3 二甲双胍不行，再加第二个第三个口服降糖药。用了至少2个口服降糖药，糖化血红蛋白仍然超过9%，这时候才考虑上胰岛素。我给病人用胰岛素，喜欢用 70/30，这是人胰岛素混合品。70%中效胰岛素（NPH），30%常规胰岛素(R)。一天注射两次，相对方便，基本上可以保持机体一天24小时有胰岛素覆盖。加上口服药物，大部分病人可以控制血糖。一天注射两次。

大部分西方国家，英国、新西兰、加拿大、德国，如果二型糖尿病需要胰岛素，都推荐人胰岛素。只有美国例外。

Dr. John Abramson说，正是制药公司不断抬价，这些协会和专家推波助澜，使小伙子Alec Raeshawn Smith早死。

侃完了想到一个现象。我在加拿大遇到的糖尿病人，糖化血红蛋白超过12% 的很多。但是我没有遇到一个下肢严重感染，感染无法治愈只好截肢的。这些病人用的都是中效加常规胰岛素（NPH and Insulin R)。在美国，很少遇到糖化血红蛋白超过10%，但是经常遇到下肢蜂窝组织，下肢溃疡，然后截肢的。有的也许只能截肢，有的实际上不需要截肢。不管该不该截肢，严重的，不愈合的下肢感染与加拿大比较是太多，虽然病人平均糖化血红蛋白比加拿大低。我现在也没有搞懂是什么原因。