微侃医林 158:胰岛素后浪推前浪—恶心(IV)
2018年,美国有2690万糖尿病。其中740万在用胰岛素, 超过1/4,比我想象的比例少。 这里的糖尿病人,至少3/4 都在用胰岛素。美国过度治疗(overtreatment)成灾,这里是重灾区。
作者Dr. John Abramson讲了一个病人的故事。Alec Raeshawn Smith, 25 岁时诊断为一型糖尿病。他母亲有工作,保险把他也包了。他用的是胰岛素衍生物,第三代胰岛素,最贵的胰岛素。保险公司出大头,他自己每个月出200-300 美金。Alec在一家餐馆工作。工作努力,成了manager, 工资一年$35,000。到了27岁,他母亲的保险不能再保他。根据法律,27岁以后,父母的保险不能再保子女。餐馆不付雇员保险,因为规模太小。自费一个月$1300,差不多是他工资的一半。他出不起,于是就限制自己使用胰岛素。一天,他女朋友发现他死在家中。死后调查,认为死因是糖尿病酮症酸中毒,因为体内没有足够的胰岛素。
Dr. John Abramson 认为,直接原因是糖尿病酮症酸中毒,但真正的原因是制药公司误导医生使用新一代胰岛素(胰岛素类似物长效和速效胰岛素),同时使劲抬价。让Alec 这样的病人买不起,27岁就死亡。
胰岛素发现100 年,经历了3个阶段、三类胰岛素。最初是从猪胰腺提取的胰岛素 (1923年到80年代),第二代是重组基因,大肠杆菌产生的人胰岛素 (1982年到现在),第三代是胰岛素衍生物(insulin analog 1996 到现在)。每更新一代,胰岛素价钱就上涨几倍十几倍。但是新一代胰岛素是不是就比老的胰岛素好?或者值不值那么高的价钱? 作者Dr. John Abramson不这么认为。
1550 BC,埃及的纸莎草纸就记载了多尿现象。又过了1500 多年,一个希腊医生把这个病命名为Diabetes, 意思是虹吸管, 吸水排水排尿。1922年1月11日,多伦多一个12 岁小孩 Leonard Thompson 住院。他两年前诊断为糖尿病。这一天,医生给他注射了狗胰腺提取物,他的血糖下降了25%。12天后,开始每天注射胰腺提取物。他的病情好转出院。Leonard 25 岁死于肺炎,很可能是死于糖尿病并发症。
1923年一月, 3个发现胰腺提取物的科学家,每个人一块钱,把专利卖给多伦多大学。当年年底,两个公司,Eli Lilly 和一个丹麦制药公司(后来叫Novo Nordisk)开始从猪胰腺提取物大量生产胰岛素。以后不断改良纯度。
猪胰岛素用了60多年。1978年,Genentech and City of Hope National Medical Center 的科学家,重组人胰岛素DNA,插入大肠杆菌基因,开始生产与人胰岛素完全相同的胰岛素。Genentech 把专利卖给Eli Lilly。 1982年, FDA 批准了Humulin R 和Humulin N ((neutral protamine Hagedorn,” or NPH, 意思是Hagedorn 开发的中性胰岛素)。胰岛素R 是常规胰岛素,起效比较快。 NPH是中速胰岛素,作用持续12个小时左右。
Eli Lilly打广告推销,宣称基因重组人胰岛素比猪牛提取物纯,更少免疫反应。我也相信这种说法。人的胰岛素应该比猪胰岛素效果更好,免疫反应更少。但是Dr. John Abramson怀疑这些声称。退一步说,如果一个病人已经在用猪胰岛素,没必要马上从转到人胰岛素,除非病人对动物胰岛素发生不良反应。不过,或者是制药公司广告攻势威力无比,或者是大家都相信人胰岛素更好。一夜之间,胰岛素从猪牛胰腺提取物换到人胰岛素。药价也上涨,作者没有说涨了多少。
2003年,Cochrane review比较胰岛素提取物和人胰岛素,没有临床差别。Cochrane review 是一个非盈利组织,干的事情就是搜索文献,评价现有治疗及药物的疗效。结论说:引入人胰岛素的故事可能重演,大规模推销新的药物和技术,但是这些创新并没有足够的证据证明其优势和安全性。
事后诸葛亮,故事真的重演。人胰岛素上市20-30年后,几乎又被第三代胰岛素/胰岛素衍生物取代。胰岛素衍生物是改变人胰岛素DNA,产出的胰岛素与人胰岛素氨基酸有所不同,胰岛素衍生物的吸收、分布、代谢和排泄因此改变。使起效速度,作用时间与人胰岛素不同。胰岛素衍生物包括速效和长效胰岛素。
1996年, FDA 批准了第一个速效胰岛素Insulin Lispro (商品名Humalog) ,与人胰岛素相差一个氨基酸。以后又批准了Insulin Aspart (商品名Novolog)和Insulin Glulisine (商品名Apidra)。3个速效胰岛素分别由3个制药公司(Eli Lilly,Novo Nordisk和 Sanofi)开发。
2000年, 第一个长效胰岛素获批准:Insulin Glargine (商品名Lantus) 。 5年后批准了第二个:Insulin Detemir (商品名Levemir) 。
制药公司漫天要价,年年涨价。1996年,一小瓶Humalog价钱$21。2012-2018, 价格每年上升18%。2017年,一小瓶Humalog 价钱$330,同年加拿大是$38。20年涨了15倍。2019,减价的胰岛,素类似物,糖尿病人一年的花费平均$5224。如果用人胰岛素,一年花费是$468。
在美国,制药公司有本事要天价。世界上只有三个公司制造胰岛素: Sanofi, Novo Nordisk 和Eli Lilly。独占市场,也许他们有讨价还价的本钱。但是,美国政府讨价还价的本钱应该更大,虽然有众多保险公司,这些保险公司都没有山姆大叔大。遗憾的是,2003年通过的Medicare处方药改进和现代化法案 (Medicare Prescription Drug, Improvement, and Modernization Act of 2003 ),明文禁止Medicare Part D和制药公司讨价还价。因为这条荒唐的法律,同样的药物, MediCare比退伍军人事务局(Department of Veterans Affairs)多出80%的钱。众议员Billy Tauzin起草和推动这项法案通过。法案通过不久,他从国会退休,成为美国制药研究和制造商协会的负责人,这是制药工业院外集团,年薪200万美元。这也罢了。2010年,Obamacare也禁止衡量价钱和疗效比。
钱多,人傻,敲你没商量。
群友1:肠杆菌生产重组胰岛素成本很低的,应该很便宜才对。我做过类似的工作,知道其成本很低的。
清医: 谢谢。照这么说,人胰岛素的造价不会比猪胰岛素高多少,胰岛素衍生物造价不比人胰岛素高多少。
作者Dr. John Abramson问了一个问题:为什么医生老是给一型糖尿病人开他们付不起的胰岛素衍生物?我也问一个问题,为什么这么多糖尿病人在用胰岛素?答案很简单,制药公司有本事操纵山姆大叔,美国医学协会包括内分泌糖尿病协会,降低用胰岛素的门槛,把糖尿病治疗目标HbA1c降低;推荐胰岛素衍生物。
1997年,美国卫生部、美国国家质量保证委员会和美国糖尿病协会,发起糖尿病改善工程,制定了第一个糖尿病标准。糖化血红蛋白(HbA1C)超过9.5%,表示控制差。糖化血红蛋白要低于多少,才是控制好?糖尿病改善工程没有说,因为没有证据。但是可以理解为,HbA1c 低于9.5%,就可以接受。对于制药公司来说,这个门槛太高,必须降低。
1. 2002 年,胰岛素公司Aventis (很快被Sanofi 收购) 发起瞄准-相信-达标运动 (Aim-Believe-Achieve campaign),呼吁把HbA1C 标准从<9.5%降低<7。
2. 2003年又来了一个新的运动——通向卓越的桥梁(Bridges to Excellence BTE) 运动,由美国糖尿病协会(ADA)和国家质量保证委员会(NCQA )发起,制造胰岛素的公司资助。如果病人HbA1c低于或等于7%, 医生一年一个病人就奖励80美金。这种达标就奖励钱的露骨运动,在美国倒是少见。
3. 2006 年, 国家质量保证委员(NCQA)推荐所有二型糖尿病人,HbA1c都应该低于7%。两个长期研究糖尿病质量标准的医生,Dr. David Aron和Dr. Leonard Pogach在JAMA发表文章说:制药公司在国家质量保证委员会(NCQA )降低糖尿病标准的过程中,起了明显的作用。制药公司实际上是公开资助这个委员会。
4. 也有不买账的。2006年,另一个协会—国家糖尿病质量改善联盟(the National Diabetes Quality Improvement Alliance) ,拒绝HbA1C<7% 的标准,建议HbA1c>9%表示糖尿病控制差。比97年的门槛稍微低一点。
不但降低门槛,还得用胰岛素衍生物:
1. 2003年,JAMA 一篇综述推荐,一型和二型糖尿病,都应该用胰岛素衍生物。
2. 2003年,NEJM 一篇综述,推荐治疗目标,HbA1c低于7%。同时推荐胰岛素衍生物,说胰岛素衍生物可以更好地控制血糖,减少低血糖发生率。两篇文章的一个作者,从三个胰岛素制药公司收取咨询费,被授予荣誉称号。
3. 美国临床内分泌学会 (American Association of Clinical Endocrinologists AACE) 和美国糖尿病协会 (American Diabetes Association ADA) 推荐一型糖尿病人,大部分都用胰岛素类似物。
4. 对于二型糖尿病,美国临床内分泌学会 (American Association of Clinical Endocrinologists AACE)和和美国糖尿病协会 (American Diabetes Association ADA),也推荐胰岛素衍生物。
接二连三的证据出来,不支持降低HbA1c门槛和使用胰岛素衍生物。
1. 2006-2008有3个Cochrane Reviews,比较胰岛素类似物和人胰岛素,结论是:
a. 一型糖尿病:胰岛素类似物控制血糖稍微好一点,临床上可以忽略不计。胰岛素类似物可以减少需要住院的严重低血糖,一个病人5年减少一次。
b. 二型糖尿病。两类几乎相同。
2. 2008年,NEJM 发表一个大型研究:ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)。 研究严格控制血糖的利弊。计划研究5.6年,3.5年提前结束,因为严格控制血糖的害处已经很明显。严格控制组,死亡率增加22%,严重低血糖是10.5%,对照3.5%。
3. 到2018年, 出来了5个随机临床试验结果: 严格控制血糖,HbA1C <7%,并没有减少死亡率,心肌梗塞、中风、失明、透析和糖尿病神经痛发生率。不良反应包括低血糖甚至死亡增加。
上述研究结果是否阻止了制药公司的推销攻势?ACCORD研究结果发表后,国家质量保证委员会(NCQA)赶快暂停HbA1C <7% 的建议。2009年修改为,推荐60%的二型糖尿病人,糖化血红蛋白(Hb A1C )<8%。不过,NCAQ并不具有代表性。直到2019年, 美国所有有关的医学协会,仍然推荐二型糖尿病HbA1c<7%。 只有一个例外: 美国医师协会(American College of Physicians),推荐HbA1c在7-8%之间。直到2018年,美国糖尿病协会( ADA )还在推荐对二型糖尿病用胰岛素类似物。2020年,美国糖尿病协会(ADA)终于改了一点口,说:虽然胰岛素类似物有所优越,但是价钱让人望而生畏。有其它治疗可以选择。2010年,美国二型糖尿病人所用胰岛素,90%都是胰岛素衍生物。一型就更不用说了。至少在我这个地方,现在仍然如此。
大概是2012年,我去参加这个省每年一次的家庭医生继续教育会。这种会都是制药公司资助的。医生参加会议2-3天,包吃不包住。我到那地方去办什么事,顺便跑到这个会场,想听听有什么新东西。刚好碰到两个医生在讲如何治疗糖尿病。两个医生都强调,要控制血糖,要把糖化血红蛋白降低到7% 以下,这样才能预防并发症。没有一个人谈到上面所说的ACCORD 研究,严格控制血糖有害无益。
这种所谓继续医学教育会,成了推销会。吃几盘色拉,三明治,汉堡,饼干,可口可乐。胰岛素销量就上去了。小本钱,大收益。美国加拿大对制药公司给医生的饭钱,都有限制。吃饭钱多钱少实际上并不重要,一边吃,一边听那些讲座,很容易被洗脑。大部分医生,讲什么就信什么。不可能不信,讲的人多少都算是权威。
不过,加拿大这个省卫生局,没有批准把胰岛素衍生物用于二型糖尿病的治疗。到了美国到了这个地方,发现只要是糖尿病,不管一型二型,不管糖化血红蛋白高低,都上胰岛素衍生物。长效胰岛素,每天注射一到两次。 速效胰岛素,一天三次。 另外还根据餐前血糖高低,补充注射速效胰岛素,这叫Sliding Scale。一天至少注射4-5次,太复杂。特别是Sliding Scale, 许多老年病人,文化低的病人很难掌握,无法照医嘱注射胰岛素,无法控制糖尿病。
一型糖尿病都开胰岛素衍生物已经够糟糕了,二型糖尿病也开胰岛素衍生物就更糟。二型糖尿病如群友2所说,发病机理是机体对胰岛素不敏感。因为机体对胰岛素不敏感,胰腺的反应就是增加胰岛素分泌。到后来,无法满足机体对胰岛素的要求,于是血糖升高。二型糖尿病,往往是已经发作几年后才诊断出来。二型糖尿病的治疗: 1 首先是改善生活方式:锻炼身体、控制饮食和减肥。 2 药物治疗首选二甲双胍,因为二甲双胍增加机体对胰岛素的敏感性。3 二甲双胍不行,再加第二个第三个口服降糖药。用了至少2个口服降糖药,糖化血红蛋白仍然超过9%,这时候才考虑上胰岛素。我给病人用胰岛素,喜欢用 70/30,这是人胰岛素混合品。70%中效胰岛素(NPH),30%常规胰岛素(R)。一天注射两次,相对方便,基本上可以保持机体一天24小时有胰岛素覆盖。加上口服药物,大部分病人可以控制血糖。一天注射两次。
大部分西方国家,英国、新西兰、加拿大、德国,如果二型糖尿病需要胰岛素,都推荐人胰岛素。只有美国例外。
Dr. John Abramson说,正是制药公司不断抬价,这些协会和专家推波助澜,使小伙子Alec Raeshawn Smith早死。
侃完了想到一个现象。我在加拿大遇到的糖尿病人,糖化血红蛋白超过12% 的很多。但是我没有遇到一个下肢严重感染,感染无法治愈只好截肢的。这些病人用的都是中效加常规胰岛素(NPH and Insulin R)。在美国,很少遇到糖化血红蛋白超过10%,但是经常遇到下肢蜂窝组织,下肢溃疡,然后截肢的。有的也许只能截肢,有的实际上不需要截肢。不管该不该截肢,严重的,不愈合的下肢感染与加拿大比较是太多,虽然病人平均糖化血红蛋白比加拿大低。我现在也没有搞懂是什么原因。