新突破：肾脏损伤可逆转！治愈仅一步之遥？
2020年7月，女儿一岁生日那天，尼古拉斯·帕拉西奥斯(Nicolas Palacios)收到了那则坏消息。几周前，时年28岁的他刚刚失业，并一直感到严重疲劳。医生来电告知，这实际上是肾病四期的症状。帕拉西奥斯已处于肾衰竭的临界点。“那是我人生最黑暗的一天。”帕拉西奥斯说。
濒临肾衰竭，意味着未来只有两条路：终身透析，或者接受肾移植，然而合适的肾源可能需要等上数年之久，在此期间，患者随时面临心脏病发作或中风的高致死风险。
帕拉西奥斯最终选择服用药物，延缓病情的迅速恶化，这将他从肾衰竭的边缘拉了回来。但要避免走上透析或肾移植，需要的是一个奇迹。
试验期间，帕拉西奥斯体会到，他的健康与生活质量都迎来了彻底改变。他的肾功能开始大幅改善，已经恢复到肾病三期评级——也即是说，如果情况控制得好，他将活得长久而健康，再不需要透析或肾移植了。
“说它彻底改变了我的生命都算轻描淡写，”帕拉西奥斯说，“这场试验让我重获新生。”他已然从怀疑能否活着看到女儿长大，转向规划一个有自己参与的未来。
帕拉西奥斯的经历并非个例。过去十年间，针对各类慢性肾病的新疗法层出不穷，它们展现出卓越的肾功能保护功效，在部分病例中甚至能够逆转损伤。其中包括最初为2型糖尿病开发的两类药物，以及能治疗其他更为罕见的慢性肾病的大量药物。“过去40年肾病医生生涯中，我从未见过患者像(帕拉西奥斯)这样好转，”美国华盛顿大学研究员凯瑟琳·塔特尔(Katherine Tuttle)说，“而现在，他并非唯一一个。”
去年11月，在美国肾脏病学会年会上，塔特尔公布了一项很有前景的初步数据：使用司美格鲁肽(另一种GLP-1受体激动剂，商品名Ozempic)治疗的患者，其肾脏损伤情况趋于稳定，部分病例甚至出现逆转，就像帕拉西奥斯的经历一样。逆转表现包括肾内炎症和瘢痕的改善，以及整体功能的提升。
上述发现，连同其他一系列进展，共同引领慢性肾病(据估计全球有7亿患者)的科学研究迈入黄金时代。
“我们首次真正开始思考肾病治愈的可能，”澳大利亚新南威尔士大学的研究员弗拉多·佩尔科维奇(Vlado Perkovic)表示，“这是有史以来第一次，我们找到了一条也许清晰可见而且切实可行的道路，让肾病治疗从缓解病情走向彻底治愈。”
过去，治疗选择长期受限
直到近年，慢性肾病的治疗方案仍非常有限，透析或肾移植是主要的治疗手段。朱莉·霍根(Jullie Hoggan)于1998年被诊断出患有多囊肾病，医生当时甚至说：“20年后，等它(肾功能)衰竭时再来吧。”
尽管透析能维持患者的生命，但这个过程昂贵且耗时，一次治疗长达数小时，许多患者必须每周治疗好几次。它造成的身体负担也很重，患者会经历疲劳、痉挛、恶心、睡眠障碍、电解质失衡等副作用，还会有感染风险。透析患者五年后的存活率仅为35%。
“肾衰竭患者的寿命大约只有肾功能正常者的四分之一，同时他们的生活质量急剧下降，”佩尔科维奇说，“他们感到疲惫、呼吸急促、思维混乱。”
另一种选择是肾移植，但移植手术不仅等待名单长，患者还需终身服用免疫抑制剂防止身体对移植器官产生排斥反应。这个方案也无法一劳永逸，因为移植的肾脏平均只能维持12到20年。
今天，新疗法大量涌现
近年来，针对各类慢性肾病的新疗法层出不穷。这一变化始于2019年，当时临床试验表明，一种名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂的糖尿病药物，对患有糖尿病性肾病的患者有益，而糖尿病肾病作为最常见的一种慢性肾病，在肾衰竭患者中占比高达59%。
SGLT-2抑制剂能阻止肾脏对葡萄糖的重吸收，从而降低血糖。目前我们尚不完全清楚这种抑制剂何以肾脏如此有益，不过这很可能是由于，近端肾小管上皮细胞重吸收葡萄糖需要消耗大量能量，德国亚琛工业大学的研究员拉斐尔·克拉曼(Rafael Kramann)解释说。“如果你阻止它们将能量用于葡萄糖重吸收，或许就能有更多能量应对损伤，从而适应得更好。”
有一点非常明确：SGLT-2抑制剂有强大的肾脏保护功效。许多相关试验都因SGL-2在预防肾衰竭以及因心脏病和中风引发的死亡方面显效卓卓著而提前终止。后续研究还证明，该抑制剂对非糖尿病性慢性肾病患者同样有益。
此后，研究人员在最新一类糖尿病药物(如Ozempic等GLP-1受体激动剂)上也观察到了同样的效果。
2024年，一项三期临床试验发现，司美格鲁肽能高效预防糖尿病肾病患者发展为终末期肾衰竭，并降低其因心血管疾病死亡的风险。该试验同样因疗效显著而提前终止，原因是接受司美格鲁肽治疗的患者组，其肾衰竭和死亡率远低于对照组，继续让患者服用安慰剂已被视为不符合伦理。
塔特尔正在进行的REMODEL试验，是一项随机、双盲、平行设计的安慰剂对照试验，意在跟进上述结果和精确揭示司美格鲁肽改善肾功能的机制。塔特尔表示，“可以从分子层面上功能和结构的深刻变化来解释(试验结果)。试验正在重构这些器官的工作方式。”
此后，Ozempic已获批用于糖尿病肾病治疗。而检验司美格鲁肽及其他GLP-1受体激动剂对非糖尿病性慢性肾病是否同样有益的试验仍在进行。不过，根据初步证据，结论很可能是肯定的。帕拉西奥斯就是一个例子，他的肾病属于非糖尿病性，而替西帕肽治疗表现良好。
除了SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂，还有另外两大类药物被批准用于糖尿病肾病治疗。这些药物的作用机制不同，意味着联合用药将有额外增益。事实上，研究表明，联合使用全部四种获批糖尿病肾病药物时，最多能降低58%的肾衰竭风险。
“问题在于，如何为个体患者制定联合用药方案？” 北卡罗来纳大学教堂山分校的肾病专家普拉比尔·罗伊-乔杜里(Prabir Roy-Chaudhury)说道，“这正是我们面临的挑战。”
未来，创新或带来治愈的曙光
治疗非糖尿病性慢性肾病，目前的选项仍相对有限，但这一局面正在迅速改变。我们有理由相信，未来十年将是肾病治疗领域又一个创新的十年。
这包括针对免疫球蛋白A肾病(IgA肾病，又称贝格尔病，一种常导致肾衰竭的自身免疫性疾病)的更多疗法。近年来，已有三种新疗法获批，其中一些甚至能有效让患者进入缓解阶段。这些新疗法能选择性靶向引起损伤的特定细胞类型，从而有效阻断疾病进展。
“我们现在实际上是治病求本，而不再停留于救火。”佩尔科维奇说。
推动这些创新的部分动力，源自优化肾病临床试验成本效益的新策略。“肾病试验非常昂贵，”克拉曼指出，“要有大量患者和很长的时间，才能真正观察到差异。”
以IgA肾病研究为例，研究人员设计出一项新策略，能更快速和精准地测量肾功能下降情况。这使得临床试验能够在数年内完成，与过去动辄持续几年、甚至几十年，耗资数亿美元的试验形成鲜明对比。
新策略形成以来，目前正在推进的针对不同类型肾病的临床试验多达数百项，其中仅针对IgA肾病的活跃临床试验就有70项。这标志着肾病治疗领域已进入一个新阶段：研究人员和临床医生能够切实期望让患者病情能转向长期缓解阶段，甚至在未来某天真正治愈。
对帕拉西奥斯而言，替西帕肽彻底改变了他的病程，让他重获新生，能够继续照料家人。他现在仍在用替西帕肽，不过由于该药物尚未获批用于慢性肾病治疗，所以药费需要自担。
尽管有这重障碍，他仍将替西帕肽视为改写人生的救命良方。“我现在想的，已经不是能拖多久不恶化，而是我能恢复到多么好。”帕拉西奥斯说。