我在四十多年的人生中，大部分时候算是比较健康，只在偶尔生病的时候比较痛苦。要说最痛苦的时候，我想应该是小时候得流感住院的时候。高烧、虚弱、全身剧痛，浸透了你的整个世界；流逝的每一秒，都像巨人的大脚，一下一下重重践踏在你的意识上。

　　好在流感是自限性疾病，熬过病情达到巅峰的几天，慢慢也就好了。现在回想起来，我最为后怕的反倒不是流感可能引发心肌炎之类并发症，而是当时我和家人还啥也不懂，稀里糊涂就接受了医生开的“清开灵”中药注射液。我没有因为药物过敏而死，真是谢天谢地了。

　　直到去年（2024年）6月胃病突然发作，我才切身体会到，身上有一种挥之不去、常伴左右的病痛是什么感觉。胃镜检查之后，医生做出了非萎缩性胃炎伴胃糜烂的诊断，这在胃病里面，算是比较轻的类型。但就是这样轻微的胃病，也让人情绪低落、无心工作，就好像你胃里有一堆国师在拼命折腾，胡锡进在叼盘，司马南在吹牛，金灿荣在讲“双赢”，张维为在笑着说“这就是中国”，而你却完全无法制止他们，只能感受到身体里好多细胞在随着他们制造的噪音颤动。

　　所以我非常感谢医生给我开的胃药“替戈拉生”（tegoprazan）。它就像一位身强力壮的安保人员，进入我的胃中，给这几位国师每人几个大耳刮子，然后拽着腿把他们用力扔了出去——哗，整个世界清静了。因为我缺乏养胃的经验，此后胃病又复发了两次，主要也是靠替戈拉生的救助，才脱离苦海。

替戈拉生片（日本药企RaQualia研发，山东罗欣药业引进中国）

　　饮水思源，我非常希望告诉大家，现代医学是怎样通过一次次进步，找到替戈拉生这种药的。

　　众所周知，胃会分泌强酸性的胃液，造成这种强酸性的是盐酸。正常情况下，胃的本体会受到胃黏膜保护，不让胃液腐蚀和消化自身，但如果黏膜出现损害，就会导致胃的本体受到胃液侵蚀，从而引发胃炎。

　　然而，“胃液含有盐酸”这个今天的基本生理学常识，在科学上确立下来，只有两百多年历史。

　　事实上，直到17世纪末，瑞士医生让·维里代（Jean Viridet）才通过解剖动物，观察到动物的胃液是酸性。此前不久，英国化学家波义耳（R. Boyle）指出，一些植物（如堇菜）的花色素具有特别的性质，遇酸为红色，遇碱会变成蓝色，因此，把这些花朵榨汁，浸在纸上，做成试纸，就可以用来检验酸碱性。维里代正是利用天芥菜花色素试纸，发现了动物胃液的酸性，这算是技术进步推动科学发展的一个例子。

威廉·蒲劳脱画像

　　1752年，法国动物学家雷奥米尔（R.-A. Réaumur, 1683–1757）则通过巧妙的方法，从活着的鸟类胃中提取出胃液，然后用酸碱试纸测试，也发现是酸性。不过在这时，仍有一些学者理论先行，怀疑雷奥米尔等人的研究结果。这样到1823年，英国化学家威廉·蒲劳脱（William Prout, 1785–1850）在前人工作的基础上，最终以无可争辩的定量证据表明，包括人在内，脊椎动物的胃液都含有胃酸，其成分是盐酸。

　　现代医学的进步，往往建立在生理学的发现之上。1910年，克罗地亚医学家德拉古廷·施瓦茨（Dragutin Schwarz, 1868–1917）提出“无酸无溃疡”，把胃溃疡等胃病的肇因归结于胃酸的侵蚀。在此理论指导下，20世纪大部分时期，胃病的治疗主要采用抗酸药。它们是一些简单的无机弱碱化合物（如碳酸钙、氢氧化铝等），通过简单的酸碱中和反应，降低胃液酸度。

　　但到了20世纪最后25年，胃病用药出现了大突破。60年代，医学界发现，一种叫“组胺”的生物活性物质不仅可以引发过敏反应，还可以刺激胃液分泌。组胺要发挥作用，必须与名为“组胺受体”的蛋白质结合。当时医学上已经有了一类“组胺受体拮抗剂”，可以制止组胺受体被组胺激活，从而有效地治疗组胺介导的过敏反应，今天的感冒药中常见的成分“扑尔敏”（马来酸氯苯那敏），就是其中之一。

史克公司后来与葛兰素公司合并，组建为葛兰素史克（图为公司标志）

　　然而，这些抗过敏的组胺受体拮抗剂，并不能抑制胃酸分泌。美国制药公司史克（SK&F）的科学家因此猜测，胃壁细胞上的组胺受体（他们称为H2受体），应该与引发过敏反应的组胺受体（H1受体）不是同一类型，所以后者的拮抗剂对前者不起作用。他们因此从1964年起开始了寻找H2受体拮抗剂的工作。

　　这时候，寻找新药的办法还比较简单粗暴，就是先框定药物分子中真正起作用的结构片段，以此为基础，合成大量结构彼此略有不同的化合物，一个一个去做动物实验。既然现在要开发的是组胺受体拮抗剂，那就先从组胺本身的分子结构出发。就这样，通过8年努力，史克公司陆续找到了几个“踏脚石”化合物，在实验中表现出较强的抑制胃酸能力。每找到一个，科学家们就把其分子结构作为新的改造基础。最终，他们在1971年找到了西咪替丁（cimetidine），这是第一个上市（1977年）的H2受体拮抗剂类型的抑酸药，是此后所有这类以“替丁”结尾的药物的原型。这项研究的领导者之一，英国（苏格兰）药理学家詹姆斯·布莱克（James Black, 1924–2010），后来因为他在药物研发上做出的杰出贡献，获得了1988年的诺贝尔医学奖。

1988年诺贝尔医学奖获得者詹姆斯·布莱克

　　与史克公司的研发差不多同时，日本药企武田（Takeda）、法国药企施维雅（Servier）和瑞典药企阿斯特拉（Astra）也开展了另一个方向的新型胃药寻找工作。这几家公司的研发方法，一开始与史克公司类似。以阿斯特拉为例：当时，临床上发现一些麻醉剂可以减少胃酸分泌，所以阿斯特拉公司的科研部门赫斯勒（Hässle）公司在1967年决定，以局部麻醉药利多卡因为基础，同样采取“类似化合物合成大法”，通过动物实验寻找有效的抑酸药。可惜，在经过几年研究之后，始终没有取得什么大的突破。

　　幸运的是，施维雅公司在1971年发现了一种该公司编号为CMN 131的化合物，也有明显的抑酸作用。赫斯勒的科学家当机立断，放弃了最初从利多卡因开始的那条路线，改而从CMN 131开始重新研究，果然很快就取得突破，找到了新的“踏脚石”化合物替莫拉唑（timoprazole），逐步向目标逼近。

阿斯特拉公司后来也与英国的捷利康公司合并，组建为阿斯利康（图为公司标志）

　　与史克公司不同的是，阿斯特拉的抑酸药研发最后得到了分子生物学新发现的有力协助。1975年，美国科学家发现了胃壁细胞中的氢离子-钾离子ATP酶（一种“质子泵”），确认它在胃酸分泌过程中，执行了分子层面上的最后一步。这个酶就像一台双向的泵机，以ATP为动力，在机体需要分泌胃酸的时候，源源不断地把氢离子从细胞内泵到细胞外（即胃液中），同时把钾离子从细胞外泵到细胞内。于是胃液中的氢离子就越来越多，胃液也就越来越酸。

　　赫斯勒的科学家在1977年得知这一研究成果之后，便猜测替莫拉唑有可能是胃质子泵的抑制剂。这一猜测很快就被美国的研究团队证实。这便大大加快了药物研发进程，因为研究者在知道药物作用的靶点之后，可以直接用人工培养的细胞做实验，用不着再做费时费力的动物实验了。很快，那个里程碑式的时刻到来了——1978年，奥美拉唑（omeprazole）横空出世，在经过10年药效检验之后，于1988年上市。以它为原型的一系列“拉唑”类质子泵抑制剂，几乎彻底革新了胃病的治疗方法，成为全世界胃病患者的福音。

本文有关质子泵抑制剂类胃药研发史的内容，参考了2014年牛津大学出版社的《重磅炸弹药物》（Blockbuster Drugs）一书

　　然而，现代医药研发的脚步还在进步。1986年，也就是奥美拉唑上市的两年前，德国汉诺威医学院的拜尔（W. Beil）等人又发现，由德国药企先灵葆雅（Schering-Plough）合成的编号为SCH 28080的化合物，能够以另一种机制抑制胃质子泵的活性，意味着它有可能启发一类抑酸新药的研发。此后，全世界多家药企纷纷开启了相关研究。

　　这回的研发显得不太顺利，主要原因在于这类化合物往往具有强烈的肝毒性。但另一方面，计算机辅助药物设计（CADD）等新技术，又加快了新药研发的步伐。这样到2005年，韩国药企柳韩洋行（Yuhan）研发的瑞伐拉生（revaprazan，旧译“瑞伐拉赞”）率先在韩国上市，成为“钾离子竞争性酸阻滞剂”这个新门类的原型药。此后，在胃药研发上实力雄厚的日本武田，在2015年推出了类同新药（me-too drug）伏诺拉生（vonoprazan），与“拉唑”类药物相比，展现出了一系列新的优点。

　　我所吃的替戈拉生，则是由日本药企RaQualia首创的另一种类同新药。RaQualia的前身是美国药企辉瑞公司在日本设立的“中央研究所”。2008年，该研究所以员工收购（EBO）的方式从辉瑞脱离，成立为RaQualia公司。后来，RaQualia授权韩国药企HK inno.N继续开展替戈拉生的研发工作（该药于2019年在韩国首先上市），HK inno.N又将中国境内的独家研发权授予山东的罗欣药业。中国市场上的替戈拉生片，是否可以称为中国自主研发的创新药物？我对法律不熟，对此无法做出判断。但仅就替戈拉生这个分子而言，确凿的事实是，它最初就是日本人研发的。

日本药企RaQualia总部所在地——爱知县名古屋（663Highland@ja.wikipedia, CC BY-SA 4.0）

　　我出生于1982年。那时候，胃病患者能够在中和胃酸的抗酸药之外用上“替丁”类胃药，才只有5年时间。而现在，比药界传奇“拉唑”类胃药在某些方面更好的“拉生”类胃药都问世了，而且还是由东亚国家的药企研发的。每次梳理这些现代药物的历史，我总会觉得，人类还是在不断进步的。这也让我对这世界总还抱着一点信心。