如何逆转老化 新研究称取得里程碑式重大进展
科学家称，新研究找到了利用表观基因组重启细胞的方法，从而可以逆转老化过程。图为细胞与DNA示意图。(Shutterstock)
是什么因素促使生物老化？经过13年的酝酿，大卫‧辛克莱（David Sinclair）博士与其研究伙伴终于找出答案。1月12日，发表于科研期刊《细胞》的一份研究，叙述了能加速或逆转老化的“衰老时钟”。辛克莱为专门研究遗传学的教授，也是哈佛医学院保罗‧F‧格伦衰老生物学研究中心的联合主任。
对于老化进行的研究，科学家们一直在探讨究竟是何种因素驱动着细胞的衰老过程。研究主要聚焦于DNA中的突变，随着时间推移，会破坏细胞的正常运作，并导致细胞逐渐死亡。然而现实证据并不支持这个理论，老年人的细胞通常没有突变，而有较多突变细胞的动物及人类似乎也并不会过早开始老化。
在《细胞》的这篇论文中，辛克莱及其团队表示，他们不只可以加速老鼠的老化，还能逆转老化造成的影响，恢复动物一些年轻的生物特征。此可逆性构成了强而有力的证据，也就是驱动老化的并非DNA突变，而是表观遗传由于某种未知原因出现指令失误。辛克莱早就提出所谓的老化资讯理论，即老化是细胞失去持续运作的重要指示所导致的结果。
他的最新研究成果似乎能支持这个理论。辛克莱解释，此与软体程式在硬体上运行的方式类似，不过有时会出现错误而需重启。“如果老化的起因为细胞中充满突变，那么逆转老化则是不可能的事。”他说。“但通过显示我们能逆转老化过程，代表这个系统是完好的，有备份且软体需要重新启动。”
在老鼠的例子中，辛克莱和他的团队研发了一种方式以重启细胞，使表观遗传指示的备份能重新启动，基本上消除导致细胞踏上老化之途的错误讯号。他们借着在年轻老鼠的DNA中引入断裂，于表观基因组上模拟老化的影响。（在日常生活中，有一些因素会触发表观遗传的改变，比如吸烟、暴露于污染及化学物质等等。）一旦经由此种方式“老化”，辛克莱发现在数周内老鼠就表现出老年的迹象，如毛色变灰、饮食未改变但体重减轻、活动力降低，以及衰弱程度增加。
重启的形式为基因治疗，其中涉及三个能指示细胞重新编码的基因。以老鼠为例，基因的指令会指导细胞重启表观遗传的变化，即定义细胞的身份，例如肾细胞和皮肤细胞，是两种较常有老化影响问题的细胞。这些基因源自所谓的山中干细胞（Yamanaka stem cells）因子，为诺贝尔奖得主山中伸弥（Shinya Yamanaka）于2006年所发现的。由四个基因组成一套，能逆转成人的细胞使其回到胚胎干细胞阶段，如此便能重新开始细胞的发育或分化过程。辛克莱并不想完全抹去细胞的表观遗传历史，因此只使其重启至足以重设表观遗传指令的程度。透过四个因子中的三个因子，将细胞发育时程逆转约57%，足以使老鼠再年轻一次。
“我们并不是在制造干细胞，只是逆转了细胞的生长，使它们能重新获得自己的身份。”辛克莱表示。“对于它整体如何运作我感到非常惊讶。我们至今尚未发现有哪种细胞是我们无法加速或逆转其老化的。”
使老鼠的细胞恢复活力是一回事，然而这样的程序在人体中依然能发挥作用吗？这是辛克莱进行研究的下一步，而他的团队也已经在灵长类动物中测试这个系统了。研究人员正在连接一种生物开关，藉由将重新编程基因的激活，与一种抗生素——去氧羟四环素连接，使研究人员能控制时钟的开启与关闭。给动物去氧羟四环素便能启动时钟的逆转，而停止用药则可终止整个过程。辛克莱目前正在实验室中，透过人类神经细胞、皮肤细胞及纤维母细胞（组成结缔组织的一部分）测试该系统。
辛克莱于2020年曾以老鼠为观察对象发表过此研究，透过上述过程成功恢复老年动物的视力。目前的结果显示，该系统能应用于整个动物，而不仅止于单个组织或器官。他预期眼疾将是首个测试人体老化逆转的疾病，因为基因疗法能够直接注射于眼部区域。
“我们认为老化的过程，以及与老化有关的疾病，都是不可逆转的。”辛克莱说。“在眼睛的例子中，有一种误解，就是你需要重新长出神经。但在一些情况下可以看到，现有的细胞只是不再运作，所以当你重启它们，它们就能正常运作。这是看待医学的一个新思路。”
这就代表有许多疾病很大程度上，能够藉由逆转老化过程来治疗。其中包括慢性病，如心脏病，甚至是神经退化性疾病，如阿兹海默症。即使在实现这个目标之前，对研究人员来说，这个程序也是研究这些疾病很重要的新工具。在大部分情况下，科学家仰赖年轻的动物或组织来模拟老化疾病，但这并不一定能准确复制出衰老的状态。而这个新系统“举例来说，能使老鼠快速变老，我们就能以老鼠为模型，获得与人类70岁时同等的大脑组织，来研究阿兹海默症”。辛克莱说。
从更深入的层面来看，使组织、器官，或整个动物、人体老化或变年轻，所涉及的问题其实是发人深省的。辛克莱已多次逆转视神经的老化，但也进而为生物伦理学家以及整个社会，提出了许多关于人类存在的问题，即思考不断逆转老化所代表的意义。
该研究只是人们重新看待年龄的第一步，而辛克莱也首先承认其所带来的问题远比答案还要多。“我们不知道逆转老化的过程实际如何运作，但我们知道逆转老化是可行的。”辛克莱说。“我们可以运用它使身体某个部分再次年轻，也希望能研发出划时代的药物。现在，当我看到一个老人，我不会以‘老’来看待他们，我只会将他们视作系统需要重启的人群。现在的问题不再是返老还童能否实现，而是何时实现。”